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渐冻症、结肠炎的救星:调节细胞氧化压力 中研院发现治疗关键

来源:网友提交 2020-02-14 编辑:『-情深刺骨』
 

神经退化及发炎反应与细胞抗氧化能力都有关!人类细胞若因抗氧化力衰退,造成细胞内氧化压力增加、导致细胞衰老凋零,便可能产生渐冻症和结肠炎等类似病症发生。而中央研究院基因体研究中心李文华院士与中国医药大学、台大医院合作研究发现,生物体内的抗氧化酵素GPx7和GPx8可以侦测、调控氧化压力,不仅能平衡细胞多余的氧化活动,更能协助药物测试,透过相关机制的抑制剂治疗疾病。

研究团队进一步将病鼠的脊髓组织进行免疫萤光染色分析,发现病鼠的运动神经元数量相较于同龄正常小鼠大幅减少了约20%,运动神经元连接至肌肉的突触结构也逐渐凋零、退出接合处,显示运动神经元慢慢地失去控制肌肉的能力。(图片仅为示意)研究团队进一步将病鼠的脊髓组织进行免疫萤光染色分析,发现病鼠的运动神经元数量相较于同龄正常小鼠大幅减少了约20%,运动神经元连接至肌肉的突触结构也逐渐凋零、退出接合处,显示运动神经元慢慢地失去控制肌肉的能力。(图片仅为示意)

跨单位研究发现:GPx7、GPx8能平衡多余的活性氧类 维持免疫、抗氧化系统平衡维持健康最佳状态

细胞代谢时会产生活性氧类(Reactive oxygen species, ROS),也是免疫细胞作战时的武器。但是随着年纪增长和环境的影响,累积过多活性氧类却会增加细胞内氧化压力,造成细胞衰老。然而,生物体中的「抗氧化谷胱甘肽(GPx)」酵素能抵抗活性氧类,迅速将体内所产生的活性氧类透过氧化还原的方式代谢成毒性较小或无毒的物质。

此次跨单位研究发现,抗氧化谷胱甘肽7(GPx7)和抗氧化谷胱甘肽8(GPx8)酵素主要功能为平衡多余的活性氧类,达成体内免疫防御系统与抗氧化两大系统的平衡,维持健康最佳状态。GPx7和GPx8也可以做为活性氧类传感器,调控氧化压力来避免运动神经元和发炎性肠道疾病的产生。

导致神经退化性疾病的基因:GPx7

大脑和脊髓神经元对于活性氧类特别敏感,李文华院士实验室谢咏霖博士及阳明大学生化所博士生苏芳仪研究发现,剔除GPx7基因的小鼠会出现运动神经元退化的症状,成长到11个月大时(相当于人类的中年)行动力减弱,其中约10%的小鼠的后肢会严重瘫痪。相较于一般小鼠平均2-3年的生命周期,运动神经元退化的病鼠会提早在15个月后就逐渐死亡。

研究团队进一步将病鼠的脊髓组织进行免疫萤光染色分析,发现病鼠的运动神经元数量相较于同龄正常小鼠大幅减少了约20%,运动神经元连接至肌肉的突触结构也逐渐凋零、退出接合处,显示运动神经元慢慢地失去控制肌肉的能力。综上所述,缺乏GPx7将会导致脊髓中的运动神经元萎缩凋亡,出现下肢瘫痪等类似渐冻症的病征。接续与台大医院神经部蔡力凯医师以及台北医学大学陈凯筠副教授合作研究中也发现,渐冻症病人的GPx7表现量的确明显低于一般人。

至于如何对抗氧化压力?研究团队与中研院基因体中心胡春美助研究员合作发现,GPx7亦可做为氧化压力的传感蛋白,当细胞感受到过多的活性氧类时,就会启动O-GlcNAcylation糖化调节机制。

渐冻症、结肠炎的救星:调节细胞氧化压力 中研院发现治疗关键

研究发现,缺少GPx8就无法抑制caspase-4活化,使得发炎反应停不下来,肠道持续的慢性发炎即为导致结肠炎、克隆氏症及大肠癌等疾病的主因。研究发现,缺少GPx8就无法抑制caspase-4活化,使得发炎反应停不下来,肠道持续的慢性发炎即为导致结肠炎、克隆氏症及大肠癌等疾病的主因。

由于病鼠缺乏GPx7便无法抑制OGA对糖化的逆向反应,使正向糖化反应无法缓解氧化压力,因压力而受伤的运动神经元细胞只能逐步迈向凋亡。于是研究团队持续喂食剔除GPx7的小鼠OGA抑制剂Thiamet-G(TMG)3个月。结果发现小鼠体内的糖化正向反应上升,运动神经元数量非但没有减退,连接至肌肉的突触结构也不再退化,运动能力明显变好。此次研究创建年龄、氧化压力、糖化调节机制三者互相牵动的动物模型,希望能仿真人体实际运作的方式,找到渐冻症致病机制和治疗的策略。

O-GlcNAcylation:在正常的细胞中,两个酵素相辅相成保持糖化动态平衡,使蛋白质能够正常作用;然而当糖化调节机制失衡时,容易导致蛋白质的功能异常及堆栈。O-GlcNAcylation是将蛋白质加上O 链接乙酰葡萄氨糖(O-GlcNAc)的糖化作用,进而影响蛋白质功能,由两种酵素协助完成正向与逆向转换的反应:O 链接乙酰葡萄氨糖转移酶O-GlcNAc transferase (OGT)协助蛋白质的糖化,而O 链接乙酰葡萄氨糖苷酶O-GlcNAcase (OGA)则是负责移除蛋白质的糖化。

治疗结肠炎的关键:GPx8

GPx8则能抑制巨噬细胞内活性氧类所影响的发炎反应,避免导致结肠炎及慢性发炎导致的大肠癌等疾病。

中国医学大学徐婕琳助理教授研究发现,剔除GPx8基因的小鼠肠道菌丛的丰富性及多样性会因此降低。徐婕琳表示,人体肠道内有很多细菌,若免疫系统视细菌为病原体入侵,免疫系统中的巨噬细胞便会产生活性氧类,也会同时活化蛋白质caspase-4及发炎体。发炎体除了识别各类病原体以及危险信号外,也会产生细胞激素,产生发炎反应。

研究发现,缺少GPx8就无法抑制caspase-4活化,使得发炎反应停不下来,肠道持续的慢性发炎即为导致结肠炎、克隆氏症及大肠癌等疾病的主因。

徐婕琳助理教授与中国医药大学附设医院周仁伟医师,及自体免疫疾病学者蓝忠亮讲座教授的合作研究中也发现,许多溃疡性结肠炎病患的检体组织中,GPx8基因表现确实偏低,显示此一基因的缺乏与结肠炎存在着密切关系。

于是,研究团队针对二种药物进行测试:一是利用小分子药物来去除过多的过氧化物;另一种方法则是运用抑制剂来抑制caspase-4的活化。结果发现二种药物都可以抑制过度发炎反应,这些抑制剂未来都可成为治疗自体免疫及肠道发炎疾病的潜在药物。

此次研究团队包括中研院基因体中心胡春美助研究员、中研院生医所施修明研究员、台大医院神经部蔡力凯主治医师、台北医学大学陈凯筠副教授,以及中国医学大学徐婕琳助理教授、中国医药大学附设医院消化系胃肠科周仁伟主任、内科讲座教授及风湿免疫科蓝忠亮医生和吴柏樟主治医师。相关论文已分别刊登于国际期刊《细胞报导》(Cell Reports)及《EMBO分子医学》(EMBO Molecular Medicine)。

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